가톨릭대학교 가톨릭혈액병원

성인 혈액암 발생에 관여하는 선천성 유전자 변이의 역할 규명

- 서울성모병원 김명신·김유진 교수팀의 골수형성이상종양 연구 -

- 선천성 DDX41 유전자 돌연변이에 따른 유전체 불안정성의 증가 -

- 환자검체에서 확증한 새로운 혈액암 발병 기전의 제시 -

사진설명 : (왼쪽부터) 혈액내과 김유진 교수, 진단검사의학과 김명신 교수

국내 연구진이 한국인 골수형성이상종양(Myelodysplastic neoplasm) 환자에서 출생시부터 부모로부터 전달되는 선천성 DDX41 유전자 변이의 빈도가 높으며, 이로 인한 혈액암 발병 기전을 새롭게 밝혀 그 연구 결과를 발표하였다.

가톨릭대학교 서울성모병원의 혈액내과 김유진·진단검사의학과 김명신 교수와 UNIST 생명과학과 김홍태 교수가 공동으로 수행한 이 연구는 서울성모병원에서 2017년부터 2021년까지 골수형성이상종양으로 새롭게 진단받은 336명 환자를 대상으로 하였다.

환자의 골수 혹은 혈액의 DNA를 차세대염기서열분석법으로 분석한 결과 DDX41의 돌연변이가 11.6%의 환자에서 관찰되었고 그 중 95% 정도가 선천성 변이였다. 연구진은 DDX41 유전자를 제거하거나 변이를 유도한 세포주 연구를 통해 DDX41 단백질의 기능변화로 인해 고리 모양의 R-루프(R-loop)가 축적되고 DNA 손상이 증가함을 관찰하였다.

그 과정에서 DDX41과 METTL3 혹은 METTL14 단백질과의 새로운 상호작용을 발견하였고 DNA 손상복구 장애가 전체적인 유전체 불안정성의 증가에 기여함을 확인하였다. DDX41은 원래 손상된 유전자를 복구하는 단백질과 상호작용을 하는데 DDX41 단백질의 기능이상으로 유전체 불안정성이 증가되어 골수형성이상종양이 유발되기 쉬운 조건이 형성되는 것이다. 연구팀은 이러한 실험 결과를 환자의 골수검체에서도 재확인함으로써 골수헝성이상종양의 발생기전에 대한 새로운 이론을 제시하였다.

골수형성이상종양은 주로 고령에서 발생하는 혈액암으로, 조혈기능 장애로 인한 빈혈, 감염증 혹은 출혈 등이 증상으로 나타난다. 약 30%의 환자에서 생명을 위협하는 위험한 상태에서 진단되고 진단 후 약 30%의 환자가 급성골수백혈병으로 발전하는 치명적인 경과를 밟게 된다. 조혈모세포의 유전자 변이가 발병 원인으로 생각되고 있는데 본 연구는 한국인에서 유독 높게 관찰되는 선천성 유전자 변이에 초점을 맞춘 것이다.

유전진단검사센터장 김명신 진단검사의학과 교수는 “이번 연구 결과 우리나라 골수형성이상증후군 환자의 10% 이상에서 선천성 유전자 DDX41 돌연변이가 발견된 만큼, 암을 일으키게 하는 원인이 되는 유전자 변이를 검출하여 표적항암과 같은 새로운 치료 전략을 모색할 수 있다”고 연구의 의미를 설명했다. 이번 연구에서는 진단받은 환자 뿐만 아니라 건강한 가족에 대한 DDX41 유전자 변이 유무의 확인과 지속적인 추적관찰의 필요성, 향후 질환의 발생억제에 대한 추가 연구의 필요성을 제기하는 차별점이 있다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단, 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 진행되었고 혈액암 분야 국제학술지 ‘Leukemia’ (IF=11.4) 최근호에 게재되었다.